Ženšen Compound K

Nová forma ženšenu Compound K je mnohem lépe vstřebatelná ve střevech, až v násobcích. Jde o fermentovaný ženšen, do kterého se v určité fázi fermentace přidají látky (čistě přírodní), které se spojí do sloučeniny Compound K a tato po pozření ženšenu reaguje se střevní flórou a faunou mnohem lépe, než klasický exktrakt či mletý kořen. Tělo si  pomocí této sloučeniny "vytáhne" z ženšenu účinné látky (ginsenosidy) mnohem více.

Byla již provedena vědecká studie, která je v současné době v oponentuře. Tato studie prokazuje silný vliv ženšenu Compound K na omezení růstu zhoubného bujení, snížení cukru v krvi, omlazení kůže, aj.

Ukazuje se, že Compound K ženšen je perspektívním produktem a jeho význam i rozšíření poroste s dalšími dokončenými studiemi. Mezi nejvýznamnější z nich můžeme zařadit nedávno zveřejněnou (v angličtině, překlad v google překladači je velmi kvalitní):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7407392/

překlad této přehledové studie (via deepL):

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7407392/

překlad:

PMCID: PMC7407392

PMID: 32664389

Ginsenosidová sloučenina K: poznatky o nejnovějších studiích farmakokinetiky a zdraví prospěšných aktivitách

Anshul Sharma1 a Hae-Jeung Lee1,2,*

Informace o autorovi Poznámky k článku Informace o autorských právech a licenci Odmítnutí odpovědnosti

Přejít na:

Abstrakt

Ženšen (Panax ginseng) je bylina oblíbená pro své léčivé a zdravotní vlastnosti. Sloučenina K (CK) je sekundární ginsenosid biotransformovaný z hlavních ginsenosidů. Sloučenina K je biologicky dostupnější a rozpustnější než její mateřské ginsenosidy, a proto má nesmírný význam. Přehled shrnuje zdraví prospěšné studie CK in vitro a in vivo z let 2015-2020, včetně hepatoprotektivních, protizánětlivých, proti ateroskleróze, antidiabetických, protirakovinných, neuroprotektivních, proti stárnutí/ochranných na kůži a dalších. Údaje z klinických studií jsou minimální a jsou založeny především na fermentovaném ženšenu bohatém na CK. Kromě toho jsou shrnuty četné preklinické a klinické studie naznačující farmakokinetické chování CK, jeho mateřské sloučeniny (Rb1) a zpracovaných ženšenových extraktů. Na základě omezených důkazů dostupných ze studií na zvířatech a klinických studií lze konstatovat, že CK je bezpečný a dobře snášený. Nižší rozpustnost ve vodě, propustnost membrán a eflux však významně snižují účinnost CK a omezují jeho klinické použití. Zjistili jsme, že použití nano-nosičů a cyklodextrinu pro podávání CK by mohlo tato omezení překonat a také zlepšit zdravotní přínosy s nimi spojené. Tyto deriváty však nebyly klinicky hodnoceny, a proto vyžadují posouzení bezpečnosti pro aplikaci v humánní terapii. Budoucí studie by měly být zaměřeny na zkoumání klinických důkazů CK.

Klíčová slova: ženšen, sloučenina M1, hepatoprotektivum, proti rakovině, proti zánětu, antidiabetikum, bezpečnost.

1. Úvod

Ženšen (Panax ginseng) z čeledi Araliaceae je vytrvalá rostlina, která se konvenčně používá jako funkční potravina. Běžně se konzumuje jako doplněk stravy v Koreji, Japonsku, Číně, Velké Británii, Kanadě, Německu, Francii a Rakousku [1]. Bioaktivní složky ženšenu, včetně ginsenosidů, fenolových sloučenin a polysacharidů, mají několik lékařských využití [2]. Ginsenosidy (neboli panaxosidy) jsou klíčové farmakologicky významné bioaktivní složky ženšenu. Bylo identifikováno téměř 150 ginsenosidů izolovaných z kořenů, plodů, listů, květních pupenů, zpracovaných položek ženšenu a dalších druhů [3]. Kategorie triterpenových a saponinových ginsenosidů se dělí na dvě formy: tetracyklické triterpenoidy (čtyřkroužkový dammaranový typ) a pentacyklické triterpenoidy (pětikroužkový oleanolový typ) [4]. Saponiny dammaranového typu se dále dělí na saponiny protopanaxadiolové (PPD) a protopanaxatriolové (PPT) [5]. Ginsenosidy skupiny PPD tvoří sloučenina K (CK), Rg3, Ra1, Ra3, Ra2, Rh2, Rb1, Rb3, Rb2, F2, Rc a Rd, zatímco skupinu PPT tvoří F1, Rg1, Rg2, Rf, Re a Rh1 [3,6]. Saponiny oleanolového typu, jako je Ro, mají velmi nízkou koncentraci, a proto jsou zřídka detekovány [4,6]. Příkladem vzácných ginsenosidů jsou CK, Rg3, F2 a Rh2, které se v nezpracovaném ženšenu buď nevyskytují, nebo jsou dostupné v nízkých koncentracích [7]. Je známo, že ve srovnání s ginsenosidy se jejich metabolit CK dobře vstřebává do organismu a místo této vlastnosti se CK rychle dostává do popředí výzkumu [8].

Ginsenosid CK (G-CK; 20-O-β-D-glukopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol) je minoritní tetracyklický triterpenoid, známý také jako IH901, CK a M1 [9]. Sloučenina K se v přírodním ženšenu nevyskytuje a byla izolována výzkumníky z Japonska v roce 1972 několika biotransformačními přístupy ze saponinů jako Rc, Rb1 a Rb2 [10]. Různé postupy používané pro syntézu CK zahrnují enzymatické využití [11], mikrobiální konverzi [3,4,12], zahřívání [13], myceliální fermentaci [14] a metabolické inženýrství [15]. Podrobný postup biotransformace byl podrobně popsán jinde [3]. Sloučenina K je hlavním deglykosylovaným metabolitem, který se nachází v orgánech nebo krvi po perorálním požití ginsenosidů PPD v lidském gastrointestinálním traktu (obr. 1) [11]. Molekulová hmotnost a chemický vzorec CK jsou 622,86 g/mol a C36H62O8 [16].

Přehled Yang et al. [11] podrobně popsal biotransformaci CK a zaznamenal její farmakologické aktivity do roku 2014. Další přehled [3] shrnul informace o biotransformaci a farmakokinetice CK včetně pozitivních účinků na neuroprotekci a zlepšení kognitivních funkcí do roku 2016. Stejně jako dříve publikované přehledy i tento dokumentuje nejnovější práce zaměřené na hepatoprotektivní, protizánětlivé, antiaterosklerotické, antidiabetické, protinádorové, neuroprotektivní a protistárnoucí/ochranné účinky na kůži publikované v letech 2015-2020. Tento přehled se však od předchozích prací výrazně liší, a to včetně podrobných informací o preklinických a klinických farmakokinetických studiích a zahrnutím antiastmatických a ledviny chránících účinků mimo jiné in vitro a in vivo aktivit CK. Kromě toho jsou začleněny také údaje o několika derivátech CK s lepší rozpustností a zdraví prospěšnými účinky. Nakonec jsou shrnuty i nedávno publikované klinické studie. V tomto článku stručně diskutujeme o nejnovějších zprávách o farmakokinetice a zdravotních účincích CK a objasňujeme, jak modifikace CK zlepšuje metabolické vlastnosti, farmakokinetiku a bioaktivitu CK.

Přejít na:

2. Vyhledávání literatury

V období od ledna 2015 do května 2020 byla provedena přesná rešerše literatury v databázích Google Scholar, PubMed a v repozitáři Science Direct s cílem vyhledat související poznatky. Byla vyhledávána následující klíčová slova: "Ginsenosidová sloučenina K" nebo "Sloučenina K" nebo "20-O-D-glukopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol" nebo "IH901" nebo "M1" nebo "zdraví prospěšné aktivity sloučeniny K" nebo "Ginsenosidová sloučenina K a farmakokinetika", ", "sloučenina M1" nebo "fermentovaný ženšen", byly použity k vyhledání veškeré relevantní literatury publikované o CK, jeho farmakologických aktivitách a modifikacích, které byly uděleny jeho struktuře, aby se zvýšila rozpustnost a biologická prostupnost.

Přejít na:

3. Farmakokinetika, metabolismus a bezpečnost sloučeniny K

Sloučenina K je v poslední době předmětem výzkumu pro své bioaktivity; o jejím farmakokinetickém chování, rozpustnosti, biologické dostupnosti a bezpečnosti je však známo jen málo.

3.1. Předklinický pohled (farmakokinetika)

Je důležité mít důkladné znalosti o tom, jak pro- a prebiotika ovlivňují adsorpci, distribuci, metabolismus a vylučování (ADME) léčiv. V této linii byl zkoumán vliv prebiotické vlákniny (NUTRIOSE®) na farmakokinetické chování CK za použití potkanů Sprague-Dawley (SD). Při léčbě přípravkem NUTRIOSE® se projevil na dávce závislý nárůst plazmatické koncentrace (Cmax), plochy pod křivkou plazmatické koncentrace v čase (AUC) a pokles hodnot času maximální koncentrace (Tmax) ve srovnání s kontrolou. Zvýšená glykosidázová aktivita navíc vedla k syntéze CK ve vnitřních složkách střeva. Kromě toho přípravek NUTRIOSE® podstatně spustil biotransformaci CK pomocí in vitro pěstované střevní mikrobioty [17]. Tato studie byla v souladu s dřívějšími zjištěními, kdy byl uváděn možný vliv střevního mikrobiomu a stravy na koncentraci CK v plazmě [8,18].

Ve studii byly SD potkanům podávány fermentované a nefermentované extrakty červeného ženšenu. Na základě farmakokinetických parametrů bylo zjištěno, že absorpce CK je vyšší u fermentované skupiny než u nefermentované (tab. 1) [19]. V jiné studii byla farmakokinetika perorálního podání extraktu ženšenu P. hodnocena ve vzorcích plazmy, moči a stolice za použití SD potkanů. Ve studii byla použita kapalinová chromatografie (LC) - hmotnostní spektrometrie (MS)/MS pro identifikaci a kvantifikaci hlavních saponinů a jejich metabolitů přítomných v extraktu ženšenu pravého. Cmax, Tmax a AUC byly významně vyšší pro CK (v plazmě potkanů) ve srovnání s ostatními ginsenosidy, včetně Re, Rg1, Rc, Rf, Rb1, Rg2, Rb2, Rd, F1 a F2. Studie poprvé zdokumentovala komplexní farmakokinetiku ginsenosidů a jejich metabolitů po perorálním příjmu ženšenu P.. Dřívější studie dokumentovaly farmakokinetické vlastnosti pouze několika jednotlivých ginsenosidů [20].

V jiné studii z Japonska bylo popsáno perorální farmakokinetické chování CK/gamma-cyklodextrinu (K/γ-CyD, 1:1) u potkanů SD. Výrazné chování CK (K/γ-CyD) při rozpouštění bylo vysvětleno vyšší významnou změnou hodnot Cmax, AUC a nižší Tmax ve srovnání s CK a K/β-CyD (tabulka 1). Konstanta stability komplexu (K/γ-CyD, 1:1) byla 18krát vyšší (1,5 × 105 M-1) než konstanta stability komplexu β-CyD (8,2 × 103 M-1). Sloučenina-komplex (K/γ-CyD, 1:1) vykazovala rychlejší rychlost rozpouštění ve srovnání s komplexem K/γ-CyD v poměru 1:3. Studie dospěla k závěru, že částečné inkluzní komplexy jsou pro zlepšení rozpustnosti CK výhodnější než úplné inkluze [21].

3.2. Klinická perspektiva (farmakokinetika)

Dříve byla farmakokinetika CK studována v rámci požití celého ženšenového extraktu. V jedné studii se při příjmu fermentovaného extraktu červeného ženšenu prokázala vyšší koncentrace (více než 10krát) CK v plazmě ve srovnání s jeho nefermentovaným protějškem ve studii na zdravých korejských dobrovolnících. Ve fermentované skupině byla AUC 15,5krát vyšší než u nefermentované skupiny a průměrná Cmax byla 27krát vyšší ve srovnání s nefermentovanou skupinou. Ve fermentované skupině byla pozorována nižší Tmax než u nefermentované skupiny (tabulka 1). Ve srovnání s předchozí studií [22], kde bylo subjektům podáno 5 g korejského červeného ženšenu, tato studie prokázala větší hodnoty AUC, vyšší Cmax a delší Tmax při nižším (3 g) množství fermentovaného červeného ženšenu. Autoři popsali rozdíly ve farmakokinetických parametrech pravděpodobně v důsledku různých metod použitých pro fermentaci červeného ženšenu. Za zmínku stojí, že studie tyto účinky potvrdila také in vivo a zjistila, že absorpce CK byla u lidí vyšší než u potkanů. Studie také zdůraznila, že absorpce CK závisí na mezidruhové variabilitě mezi lidmi a potkany [19]. Bylo také zjištěno, že fermentace bílého ženšenu měla menší vliv na absorpci CK ve srovnání s fermentací červeného ženšenu [23].

Podobně jiná studie srovnávala farmakokinetiku CK po perorálním podání fermentovaného ženšenu (FG, pomocí Lactobacillus (L.) paracasei A221) a nefermentovaného ženšenu (NFG) u zdravých dospělých Japonců. U FG byla pozorována vyšší hodnota Cmax a nižší hodnota Tmax CK ve srovnání s NFG (tabulka 1). Průměrná hodnota AUC od 0 do 12 h byla 58,3krát a hodnota AUC od 0 do 24 h byla 17,5krát vyšší než u NFG. Po 24hodinové suplementaci se navíc u mužů léčených FG významně zvýšila průměrná koncentrace testosteronu [24]. Zjištění vedla k závěru, že přeměna ženšenového extraktu pomocí L. paracasei A221 vedla ke zlepšení zdravotního stavu japonských subjektů. Jedná se o první výzkum na japonských subjektech, který hodnotí zdravotní vlastnosti P. ginseng. Byla také popsána pozitivní biotransformační role L. paracasei A221 modulující biologickou dostupnost a funkční aspekty [25]. V nedávném výzkumu bylo pomocí LC-MS zjištěno 13 ginsenosidů v lidské plazmě po dvoutýdenním opakovaném podávání extraktu červeného ženšenu. Z 13 ginsenosidů byly v plazmě subjektu detekovány CK, Rh2, PPD a PPT, ačkoli původně nebyly přítomny v extraktu červeného ženšenu, což naznačuje tvorbu těchto ginsenosidů po biokonverzi v gastrointestinálním traktu. Bylo zjištěno, že hodnoty Cmax, Tmax a AUC jsou mezi 13 ginsenosidy vyšší pro CK. Autoři dále identifikovali velké rozdíly v koncentraci CK mezi subjekty díky jejich metabolickým rozdílům spojeným s mikroorganismy GI traktu (tab. 1) [26].

V nedávné randomizované, otevřené, jednosekvenční studii byl účastníkům podáván přípravek červeného ženšenu v jednorázové dávce a dvoutýdenní opakované dávce. Bylo měřeno množství ginsenosidů CK, Rc, Rb1, Rd a Rb2 v plazmě lidských subjektů. Z 15 účastníků byly u tří osob zjištěny vyšší plazmatické hladiny CK a Rd, což naznačuje vyšší biokonverzi Rb1, Rb2 a Rc na Rd a následně na CK. Studie ukázala, že vícenásobné dávkování extraktu červeného ženšenu nezvýšilo hodnoty AUC a Cmax, což vedlo k nízké akumulaci CK (ve srovnání s ostatními ginsenosidy) v plazmě, a to vzhledem k poměrně krátkému poločasu CK (tabulka 1). Hodnoty AUC CK a Rd navíc významně korelovaly bez ohledu na výši dávky. Tyto výsledky naznačují předcházející biotransformaci saponinů a zjistily, že opakovaná dávka CK je pro lidskou spotřebu zdravá [27].

Kromě extraktů ženšenu nebo směsi ženšenů byla popsána také farmakokinetika monomerního CK [28,29]. V jedné studii byla k měření koncentrace CK v plazmě zdravých čínských subjektů použita LC-MS/MS (režim pozitivních iontů) s adukty lithia. Adukty měly zvýšit funkčnost MS. Bylo zjištěno, že použitá metoda je dokonalá, reprodukovatelná a přesná ve srovnání se studií LC-MS/MS (režim negativních iontů), která byla dříve uvedena [22] pro stanovení CK v lidské plazmě. Kromě toho bylo dosaženo nižší meze stanovitelnosti použitím menších koncentrací (50 μl) ve srovnání s vyššími hladinami v lidské plazmě (100 μl) [29]. Otevřená, jednocentrová, randomizovaná, dvouperiodová zkřížená studie zjistila, že konzumace potravy s vysokým obsahem tuku u CK snižuje její hodnotu Tmax a zvyšuje její hodnoty Cmax a AUC oproti komunitě nalačno (tab. 1). U žen byla navíc konzumace CK vyšší než u mužů. Tyto výsledky naznačují, že jak potrava (strava s vysokým obsahem tuků), tak pohlaví ovlivňují farmakokinetiku CK a jeho metabolitu, 20(S)-PPD. Tato zjištění odhalila předběžnou farmakokinetiku čisté CK a jejího metabolitu. K učinění přesvědčivějšího závěru by měl být realizován další výzkum prostřednictvím velké populace a záznamu denní stravy [28]. Další nedávná, randomizovaná, jednocentrová, otevřená, dvouperiodová zkřížená studie poprvé použila a ověřila LC-MS/MS k řízení farmakokinetiky CK a jeho 20(S)-PPD metabolitů přítomných ve vzorcích plazmy a moči zdravých čínských dobrovolníků (tab. 1) [30].

Studie na zdravých čínských účastnících navíc prokázala vztah mezi polymorfismy genu ABCB1 a farmakokinetikou CK. Výsledky ukázaly, že gen NR1I2 (rs1464602 a rs2472682) spojuje především farmakokinetika CK. Zatímco ABCC4 (rs1751034 a rs1189437) ovlivňoval farmakokinetiku CK i jeho metabolitu 20(S)-PPD. Tyto dědičné odchylky by tak mohly částečně popisovat interindividuální rozdíly ve farmakokinetickém chování CK [31].

3.3. Rozpustnost, propustnost a eflux

Bylo zaznamenáno mnoho zdraví prospěšných aktivit CK. Nízká rozpustnost ve vodě, nízká membránová propustnost a fenomén efluxu však kriticky oslabují její účinnost a omezují její klinické použití. Ke zlepšení biologické dostupnosti CK bylo zavedeno použití cyklodextrinu (CyD) a nanonosičů. Tabulka 2 shrnuje různé modifikace CK s jejich výsledky.

Použití CyD bylo náležitě uznáno za účelem zlepšení farmakologického chování léčiv. V tomto směru byl popsán inkluzní komplex K/γ-CyD se zlepšenou perorální biologickou dostupností a rozpustností [21] ve srovnání s dřívějším zjištěním (u β-CyD byla zlepšena pouze rozpustnost) [32]. V jiné studii bylo popsáno použití ginsenosidu CK s TPGS (d-alfa-tokoferyl polyethylenglykol (PEG) 1000 sukcinát) (GCKT) -liposomy, které zlepšují rozpustnost, cílí na nádorové buňky a minimalizují eflux. D-alfa-tokoferyl polyethylenglykol (PEG) 1000 sukcinát a fosfolipid by mohly zvýšit rozpustnost CK ve formě GCKT-liposomu, což by vedlo k výraznému potlačení růstu nádoru [33]. Použití fosfolipidu zlepšuje biokompatibilitu, což by mohlo obnovit permeabilitu a zvýšit proces ADME [34]. D-alfa-tokoferyl polyethylenglykol (PEG) 1000 sukcinát byl široce zdokumentován jako inhibitor efluxu zprostředkovaného P-glykoproteinem (P-gp) v systémech pro podávání léčiv [35] a bylo zjištěno, že eflux zprostředkovaný P-gp je významným limitujícím faktorem účinnosti CK [36].

V jiné studii vykazovaly CK-micely (CK-M) z TPGS, PEG a PCL (polykaprolaktonu) zvýšenou rozpustnost a lepší bioaktivitu. Po 48 h se CK z CK-M uvolňovala pomalu s procentem uvolňování léčiva více než 42,1 ± 3,2 % a bez praskání. Během prvních osmi hodin byla míra uvolňování léčiva in vitro pro volnou CK s praskáním 84,4 ± 4,2 %. Kromě toho byl ve skupině CK-M ve srovnání s volnou CK podstatně inhibován výtok zprostředkovaný P-gp, což naznačuje příjem léčiva cílovými buňkami [36]. Stejně tak micely CK askorbylpalmitát (AP)/TPGS zvyšovaly rozpustnost CK a významně inhibovaly eflux zprostředkovaný P-gp [37]. Podobně micelární systém na bázi fosfatidylcholinu (PC) a 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfoetanolaminu polyethylenglykolu 2000 (DP) vykazoval lepší rozpustnost a kontinuální uvolňování CK [38]. Byla porovnávána rozpustnost ve vodě nanočástic CK (NP)/hovězího sérového albuminu (BSA) a CK, přičemž bylo zjištěno, že BSA zvyšuje rozpustnost CK ve vodě. Vysoká biokompatibilita, disperzní povaha a schopnost konjugace s několika cílovými molekulami činí z BSA užitečnou nosnou molekulu [39].

V jiné studii byla CK naložena na zlaté(G)NP syntetizované pomocí probiotických bakterií (Lactobacillus kimchicus DCY51T) a hodnocena účinnost naložení léčiva [40]. Dále se doporučuje použití kyseliny deoxycholové (DA) -O-karboxymethylchitosanu (OCMC) ke zvýšení rozpustnosti a schopnosti pro CK. Například CK-NP konjugované s DA-OCMC vykazovaly zvýšenou rozpustnost a lepší účinnost zachycení a naložení léčiva. Uvolňování CK bylo závislé na pH a rychlejší při nižším pH. Souhrnné uvolňování CK při pH 7,4 a 5,8 bylo 10,7 ± 0,71 %, resp. 16,3 ± 1,4 % po prvních 48 h, aniž by došlo k prasknutí. Pozoruhodné je, že v průběhu 120 h studie byl pozorován významný nárůst uvolňování CK. Tato zjištění naznačují, že CK se uvolňovala pomalu (pH krve), a systém by tak mohl být použit pro cílenou dodávku CK [41].

V nedávné srovnávací studii CK a CK v rámci OCMC NP se ukázalo, že pozdější z nich má vyšší rozpustnost ve vodě a propustnost pro membrány [42]. Podobně nedávná studie zjistila, že CK naložená s A54-PEG-DA-OCMC, známá jako APD-CK micely, zlepšila dodávku CK. A54 je dlouhý peptid o 12 aminokyselinách, který se explicitně váže na jaterní nádorové buňky. Uvolňování léčiva bylo závislé na pH a jeho uvolňování při pH 7,4 bylo pomalé (32,69 %) ve srovnání s rychlým uvolňováním (73,49 %) při pH 5. 8 [43].

3.4. Bezpečnost

Podle nových klinických pokynů by testy bezpečnosti léčiv měly být prováděny na dvou typech zvířat, včetně zvířat, která nejsou hlodavci (obvykle psi), a hlodavců (myši nebo potkani) [44]. Pro předklinické hodnocení bezpečnosti byla u potkanů a myší hodnocena akutní toxicita a 26týdenní toxicita opakovaných dávek CK.

Jednorázová perorální suplementace CK u potkanů (8 g/kg) a myší (10 g/kg) u nich nevyvolala toxicitu ani mortalitu. Naopak u potkanů byla hodnocena 26týdenní toxicita (např. klinické příznaky, biochemické a hematologické parametry, analýza moči, tělesná hmotnost, spotřeba potravy a histopatologie) při dávkách 13, 40 nebo 120 mg/kg CK. Dávky NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byly 40 mg/kg pro samice a 120 mg/kg pro samce. U testované skupiny samců v dávce 120 mg/kg však byl přechodně pozorován pokles tělesné hmotnosti, ztráta srsti, snížená aktivita a nedostatek energie [45]. Perorální předklinická bezpečnost CK byla hodnocena na psech plemene bígl (4, 12 nebo 36 mg/kg) po dobu 26 týdnů. Dávka NOAEL pro psy byla 12 mg/kg [46].

S ohledem na klinické hledisko byl v randomizované, dvojitě zaslepené studii na zdravých čínských subjektech ve srovnání s placebem léčebné skupině perorálně podáván CK v dávkách 100, 200 nebo 400 mg až devětkrát týdně. Výsledky této dokumentované studie prokázaly bezpečnost CK během intervenčního období [47]. Bylo však navrženo, že k potvrzení bezpečnosti podávání CK u lidí jsou nutná další hodnocení.

4. Aktivity podporující zdraví

Sloučenina K si z hlediska své bioaktivity získala velký zájem jako vzácně známý ginsenosid [48]. Zkoumání metabolismu CK je přínosné pro lepší poznání farmakologických aktivit CK. Pokud jde o tuto problematiku, nedávná studie použila ultravýkonnou LC kvadrupólovou tandemovou MS s časem letu k charakterizaci CK (perorální dávka 50 mg/kg) ve výkalech a moči SD potkanů, což vedlo k detekci dvanácti předběžných metabolitů (M1-M12). Autoři navrhli jako klíčové metabolické cesty pro charakterizaci metabolického profilu CK sekvenční oxidaci, deglykosylaci a konjugaci [49]. V této části jsou shrnuty nejnovější studie o různých zdraví prospěšných aktivitách CK (tab. 3 a 4 a obr. 2).

4.1. Hepatoprotektivní

Hepatoprotektivní účinky CK byly pozorovány proti poškození způsobenému tetrachlormetanem [50], terc-butylhydroperoxidem [51], paracetamolem (acetaminofenem) [52] nebo jako v nedávných studiích valproátem sodným (SVP) [9]. Sloučenina K vykazovala ochranné účinky proti hepatotoxicitě způsobené SVP prostřednictvím minimalizace oxidačního stresu spuštěním jaterního antioxidačního systému a inhibicí peroxidace lipidů [9]. Kromě jiných ochranných účinků CK významně zlepšil jaterní fibrózu u potkanů indukovanou dietou s vysokým obsahem tuků (HFD) [53]. Jiná studie hodnotila účinek CK na hepatosteatózu na myším modelu s diabetem a obezitou. Příznivé účinky proti hepatosteatóze byly popsány snížením exprese genů lipogeneze a zvýšením exprese genů zapojených do oxidace mastných kyselin prostřednictvím fosforylace adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK) [54].

Podobně Choi et al. prokázali zlepšující účinky GBCK25 (fermentovaný ženšen, bohatý na CK) na nealkoholickou steatohepatitidu (NASH). Zjistili, že GBCK25 je schopen snížit hladinu cytochromu P450 2E1 (CYP2E1) spolu se sníženou aktivací buněčné c-Jun N-terminální kinázy (JNK) [55]. Tato zjištění naznačují, že CK lze využít k prevenci a/nebo léčbě jaterních onemocnění.

4.2. Protizánětlivé účinky

Z předchozích studií vyplývá, že protizánětlivá aktivita CK byla přisuzována snížené syntéze prozánětlivých cytokinů ((interleukin (IL)-6, IL-1β a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α)), cyklooxygenázy-2 (COX-2) a indukovatelné syntázy oxidu dusnatého (iNOS) [11]. Nedávné studie však posílily naše chápání mechanistických důsledků na molekulární a buněčné úrovni (tab. 3). V jedné studii CK tlumila NF-κB modulací exprese zánětlivých genů zprostředkovaných Akt1 v makrofázích indukovaných LPS [2]. Frakce bohatá na sloučeninu K (BIOGF1K), která se skládala z 3,2 g CK a 1,5 g saponinu F1, byla zkoumána z hlediska své protizánětlivé aktivity. Frakce bohatá na sloučeninu K snížila produkci oxidu dusnatého (NO) stimulovanou LPS v buňkách RAW264.7. Dále byla snížena exprese iNOS a IFN-β potlačením stimulace NF-κB, respektive interferonového regulačního faktoru 3. Inhibiční mechanismus BIOGF1K byl způsoben blokádou inhibitoru kB kinázy (IKK) a TANK-vázající kinázy 1 (TBK1), což vedlo ke snížení produkce NO a IFN-β [56]. Podobně v jiné studii BIOGF1K inhiboval expresi mRNA COX-2 a iNOS v buňkách RAW264.7 indukovaných LPS. Mechanisticky BIOGF1 K blokoval aktivaci dráhy aktivátorového proteinu-1 (AP-1) tím, že se zaměřil na mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAPK), jako je ERK (extracelulární signálem regulovaná kináza) a p38, a MAPK kinázy (MAPKK), jako je MAPK/ERK kináza 1/2 a MAPK kináza 3/6 [57]. Tato zjištění společně naznačují, že BIOGF1 K hraje ochrannou roli v zánětlivých reakcích zprostředkovaných makrofágy. Kromě toho bylo prokázáno, že použití CK ve formě NP BSA-CK [39] a superparamagnetických nanočástic oxidu železa konjugovaných s CK [58], má protizánětlivou aktivitu proti buňkám RAW 264.7 indukovaným LPS. V jiné studii bylo zjištěno, že CK zprostředkovaná modulace sodíkového/glukózového kotransportéru jedna prostřednictvím dráhy receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) snižuje střevní zánět [59].

Zánět běžně následuje po bolesti. V této linii byl účinek CK na zánět a bolest představen pomocí in vivo modelů otoku ucha vyvolaného xylenem a otoku tlapek stimulovaného karagenem. Protizánětlivé a bolest snižující účinky CK byly způsobeny sníženou produkcí prostaglandinu E2 prostřednictvím downregulace exprese COX-2 (tab. 3) [60]. S odkazem na artritidu byla prokázána tlumivá role CK inhibicí produkce zánětlivých cytokinů, potlačením aktivace T-buněk, inhibicí množení B-buněk, regulací makrofágů a snížením hladiny autoprotilátek [11]. Mezi T buňkami zahrnuje potenciální mechanismus léčby CK potlačení primingu dendritických buněk (DC) aktivaci T buněk, potlačení chemokinu CCL21 (s receptorem CCR7) spojeného s pohybem DC a signalizaci mezi T buňkami a DC ve zvířecím modelu kolagenem indukované artritidy. Pozoruhodná je pozitivní korelace (R2 = 0,9830, p = 0,0009) u procent aktivovaných T-buněk a DC, zatímco negativní korelace (R2 = 0,8348, p = 0,03) u procent naivních T-buněk a DC [61]. V jiné studii CK potlačoval humorální imunitní odpověď buněk T helper typu 1 (Th1) a významně potlačoval expresi matrixových metaloproteináz (MMP)-3 a-13 a ligandu aktivátoru receptoru NF-κB (RANKL) [62]. Pokud jde o účinky na B buňky, bylo popsáno, že CK snižuje procento paměťových B buněk. Autoři naznačili, Autoři se domnívají, že snížení počtu paměťových B-buněk může být závislé na T-buňkách [63]. Již dříve CK vykazoval antiaritmické účinky na multifunkční makrofágy tím, že snižoval tvorbu prozánětlivých cytokinů. V nedávné studii se však ukázalo, že funkce CK inhibuje β-arrestin2, čímž brání přechodu makrofágů z typu M1 na typ M2 [64]. Ochranná úloha CK byla rovněž popsána proti osteoartritidě pomocí studií in vitro a silico. Sloučenina K vykazovala vysokou vazebnou afinitu k cytokinem aktivované kináze (IKK) ve srovnání s ostatními ginsenosidy, jak bylo zjištěno při analýze molekulárního dokování. Antiosteoartritický účinek CK byl tedy způsoben inhibicí aktivity IKK in vitro [65]. Zajímavé je, že v nedávné studii byly GNP vyrobeny intracelulárně pomocí Gluconacetobacter liquefaciens kh-1 (probiotický kmen) a použity k syntéze hybridů konjugovaných s peptidem (CopA3) nanočástic (GNP-CK-CopA3). Sloučenina K jako hybridy peptidu a nanočástic vykazovala protizánětlivé účinky tím, že inhibovala aktivaci signálních drah NF-kB a MAPK [66].

4.3. Antiateroskleróza

Je známo, že ateroskleróza je zánětlivé onemocnění; protizánětlivé účinky CK jsou více či méně přímo spojeny s jeho antiaterogenními účinky. Z hlediska antiaterosklerózy byla zjištěna důležitá funkce CK spojená s jaterním X receptorem alfa (LXRα) (tab. 3). Studie zaměřená na LXRα ukázala, že léčba CK vedla ke snížení aterosklerotických plátů v závislosti na dávce aktivací cesty reverzního transportu cholesterolu (RCT), snížením zánětlivých cytokinů a inhibicí aktivity inflammasomu s aktivací LXR u apoE-/- C57BL/6 myší. Sloučenina K spustila dráhu RCT zvýšením regulace transportéru ABC (ATP-binding cassette transporter) A1, ABCG1, LXRα, ABCG5 a ABCG8. Kromě toho suplementace CK zvýšila eflux cholesterolu a snížila aktivitu inflammasomu v peritoneálních makrofázích myší [67]. Další výzkum prokázal využití CK a jeho derivátů při aktivaci LXRα. Studie dokumentovala syntézu šesti derivátů CK přidáním mastných kyselin s krátkým řetězcem do sacharidového řetězce CK na různých místech. Byly hodnoceny účinky na model pěnových buněk a bylo zjištěno, že biologická aktivita všech derivátů je stejná nebo lepší než u jejich mateřské CK. Všechny deriváty byly schopny aktivovat LXRα. Sloučenina K derivátu 1 vykazovala ze všech nejlepší účinnost [68].

Podobně bylo zjištěno, že CK zabraňuje zánětu a apoptóze v endoteliálních buňkách lidské pupečníkové žíly, vyvolané prostřednictvím oxidovaného lipoproteinu o nízké hustotě (ox-LDL). V endoteliálních buňkách vychytává receptor-1 oxidovaného lipoproteinu o nízké hustotě podobný lektinu (LOX-1) ox-LDL, což vede k prozánětlivým účinkům. Sloučenina K snížila expresi LOX-1 a inhibovala jadernou translokaci NF-kB a fosforylaci JNK a p38 [69]. Výsledky naznačují, že CK [67,69] a její deriváty [68] mají antiaterosklerotický účinek.

4.4. Antidiabetické účinky

Ginsenosidy hrají důležitou antidiabetickou roli tím, že modulují inzulinovou rezistenci, regulují metabolismus lipidů a glukózy, chrání před zánětlivou reakcí a oxidačním stresem. V této linii studie ukázala, že podávání CK potlačuje jaterní glukoneogenezi inhibicí exprese glukóza-6-fosfatázy a fosfoenolpyruvátkarboxykinázy u myšího modelu ICR krmeného HFD a buněčné linie HepG2. Současně došlo ke snížení exprese hepatocytárního jaderného faktoru 4 alfa, peroxizomového proliferátorem aktivovaného receptoru 1-alfa a transkripčního faktoru O1 s vidlicovou hlavou, zatímco fosforylace AMPK se významně zvýšila [70]. Kromě toho je pro kontrolu diabetu zásadní zvládnutí inzulinové rezistence. V této linii bylo zjištěno, že CK je schopen inhibovat zánět a modulovat inzulinovou rezistenci v tukové tkáni potlačením aktivace receptorů rodiny NOD-like, pyrin-containing protein 3 (NLRP3) spojených se stresem endoplazmatického retikula (ERS) (tab. 3) [71]. V jiné studii byl CK konjugovaný s beta-cyklodextrinem (β-CD) použit k modulaci diabetu proti modelu zebřiček indukovaného aloxanem. Obnova postižených pankreatických ostrůvků byla u konjugátu CD-CK významně vyšší (EC50 = 2,16 μM) než u CK (EC50 = 7,22 μM) [72]. Dále byl prokázán protektivní účinek CK na diabetickou nefropatii u myší indukovaných HFD/ streptozotocinem prostřednictvím významného snížení oxidačního stresu a down-regulace exprese proteinů NADPH oxidázy (Nox)-1 a-4. V případě CK byl prokázán ochranný účinek na diabetickou nefropatii u myší indukovaných HFD/ streptozotocinem. Kromě toho byla snížena aktivace sestavy inflammasomu zprostředkovaná reaktivními formami kyslíku (ROS) a inhibována fosforylace p38 MAPK v ledvinách (tab. 3) [73].

4.5. Protirakovinná opatření

Slibná protinádorová aktivita CK byla již dříve identifikována u různých typů buněčných linií, včetně karcinomu plic, leukémie, karcinomu prsu, kolorektálního karcinomu, karcinomu prostaty, karcinomu žaludku, nazofaryngeálního karcinomu a plicního adenokarcinomu [11,74]. Z nedávných zjištění (tab. 4) studie dokumentovala supresivní účinek CK na geny COX-2 a Arg-1 spojené s imunosupresí, apoptózou a produkcí prozánětlivých cytokinů myeloidními supresorovými buňkami (MDSC) z xenograftovaného myšího kolorektálního karcinomu (CT26). Sloučenina K by mohla působit jako slibná terapeutická molekula cílená na MDSC [75]. Další studie objasnila inhibiční účinek CK na vývoj a metastazování buněčných linií glioblastomu (U87MG a U373MG). Účinky byly způsobeny zástavou buněčného cyklu, snížením hladiny cyklinů (D1 a D3), apoptózou prostřednictvím jaderné kondenzace, aktivací apoptotických enzymů, zvýšenou produkcí ROS a depolarizací potenciálu mitochondriální membrány. Antiproliferativní účinek byl způsoben blokádou signální dráhy fosfatidylinositol-tri kinázy (PI3K)/Akt u glioblastomu [76]. Podobně bylo zjištěno, že CK blokuje signalizaci glykogen syntázy kinázy 3β [77] a signální dráhu PI3K/Akt [78] u buněk karcinomu prsu (MCF-7). Navíc kombinace CK a cisplatiny měla lepší účinky než kterákoli z těchto molekul samostatně [78]. Pozdější studie podala in vivo důkaz ochranných účinků CK proti hormonálně nezávislému karcinomu prsu prostřednictvím degradace proteinu cyklinu D1 [79] (tab. 4). Li a spol. nedávno syntetizovali esterové deriváty (1c, 2c, 3c) M1 a zjistili, že ze všech sloučenin mají účinný inhibiční účinek na růst buněk MCF-7 sloučeniny 2c, 3c [80]. Další studie osvětlila biologický mechanismus působení CK proti rakovině prsu s využitím buněk SKBR3. Sloučenina K vykazovala u buněk SKBR3 protinádorové účinky tím, že zvyšovala apoptózu prostřednictvím downregulace Akt-1. Kromě toho bylo zjištěno, že CK snižuje invazi a metastazování [81].

Sloučenina K inhibovala proliferaci, zvyšovala autofagii a apoptózu buněk nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) (A549 a H1975) prostřednictvím signálních drah mammalian target of rapamycin (mTOR)/AMPK a JNK (tab. 4) [82]. Dále bylo studováno potlačení růstu buněk NSCLC pomocí cílení na metabolismus glukózy. Sloučenina K potlačila hladiny hypoxií indukovaného faktoru 1-alfa a jeho následného genu glukózového transportéru1 [83]. Další studie prokázala protinádorový účinek CK proti buňkám HepG2 a xenotransplantovaným (HepG2) BALB/c nahým myším. Sloučenina K vedla k zástavě buněčného cyklu, blokovala progresi buněčného cyklu a indukovala apoptózu modulací poměru B-cell lymphoma 2 (Bcl2) k Bcl2 asociovanému X (regulátor apoptózy) v buňkách HepG2. Kromě toho bylo ve skupině myší se suplementací CK pozorováno podstatné snížení nádorové proliferace [84]. Také CK indukoval apoptózu a ERS u buněk rakoviny jater a xenotransplantovaných myší modulací aktivace přenašečů signálu a aktivátorů transkripce-3 (STAT3) [85]. Jiná studie poprvé ukázala, že CK se zaměřuje na annexin A2, což vede k inhibici NF-κB [86]. Sloučenina K zvýšila ERS a uvolňování vápníku ryanodinovými receptory, což vedlo k apoptóze u buněk rakoviny plic u lidí. Zejména použití inhibitoru stresu ER (4-fenylbutyrátu) zvýšilo apoptózu zprostředkovanou CK [87]. Jiný výzkum poskytl první důkaz, že použití CK vede k senzibilizaci ligandu indukujícího apoptózu souvisejícího s TNF (TRAIL) u buněk HT-29 rezistentních na TRAIL a k potenciaci apoptózy stimulované TRAIL u HCT116 stimulací receptoru smrti (DR) 5 spojeného s autofagií. Zvýšená exprese DR5 byla závislá na aktivaci JNK-autofagie zprostředkované ROS a na dráze CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) homologní protein/p53 (nezávislá na autofagii) [88]. V neuroblastomových buňkách CK zvyšoval apoptózu spojenou s ROS a zhoršoval autofagický tok. Kromě toho CK s chlorochinem (kombinovaný přístup) stimuloval apoptózu v buněčných liniích a myších modelech, a může proto představovat potenciální přístup k léčbě neuroblastomu [16]. Ochranná role CK byla zkoumána také proti gliomu (inveterárnímu nádoru mozku). Bylo zjištěno, že sloučenina K inhibuje migraci gliomových buněk C6 odvozenou od růstového faktoru 1 stromálních buněk prostřednictvím kontroly signálních molekul proteinkinázy C alfa, ERK1/2 a MMP (tab. 4) [89]. Nedávné studie prokázaly bioaktivitu CK vůči lidským osteosarkomovým buněčným liniím (MG63 a U2-OS).

Biologická aktivita CK byla popsána tak, že inhibuje životaschopnost a proliferaci, indukuje apoptózu a blokuje signální dráhu PI3K/mTOR/p70S6K1 (tabulka 4) [90]. V poslední době bylo publikováno mnoho studií porovnávajících zdraví prospěšné aktivity CK a jeho derivátů (tab. 4). Yang et al. identifikovali lipozomálně zprostředkovanou zlepšenou protinádorovou aktivitu CK. Zjistili, že při použití GCKT-liposomů se buněčné vychytávání GCK buněčnou linií plicního adenokarcinomu (A549) zvýšilo zvýšením časového ošetření (1, 2 a 4 h). Byla pozorována větší protinádorová účinnost GCKT-liposomů ve srovnání s CK. Použití GCKT-liposomů bylo obhajováno s cílem překonat problémy, jako je nedostatečné balení léčiva, nestabilní povaha, rychlé uvolňování léčiva a špatná cirkulace krve u konvenčních liposomů [33].

Podobně byly CK-M popsané dříve v tomto přehledu použity pro modely in vitro (A549 a PC-9) a in vivo. Procento apoptózy u CK-M bylo vyšší než u volných CK. Současně CK-M vykazovaly také lepší inhibiční účinek na nádory in vivo [36]. Zdokumentovány byly také protinádorové účinky (in vitro a in vivo) smíšených micel CK AP/TPGS [37] a micelárního systému CK PC/DP [38]. Navíc při použití modelů in vitro vykazovaly NP BSA-CK významnější cytotoxické účinky u jaterního karcinomu (HepG2), kožní buněčné linie (HaCaT), buněk A549 a buněčné linie karcinomu tlustého střeva (HT29) ve srovnání s monomerní CK. Pro použití in vivo však autoři obhajovali použití lidského sérového albuminu jako alternativy k BSA, aby se vyhnuli pravděpodobným imunologickým obavám u lidí [39]. Kromě toho byly GNP s CK identifikovány jako účinné fototermické a chemoterapeutické látky [40]. V podobné linii byl pozorován vyšší inhibiční účinek chitosanových nanočástic naložených CK (CK-NPs) v závislosti na dávce ve srovnání s CK. Autoři popsali nižší hodnotu (IC50 = 16,58 μg/ml) pro CK-NPs ve srovnání s CK (IC50 = 23,33 μg/ml) u buněk HepG2 [41]. Podobně nanočástice O-OCMC naložené CK vykazovaly inhibiční účinky proti buňkám karcinomu prostaty (PC3) díky zvýšené cytotoxicitě a vychytávání CK [42]. Chitosanové polymerní micely zdobené peptidem A54, známé jako APD-CK, byly využity proti buňkám Huh-7 a HepG2. APD-CK vykazoval vyšší cytotoxicitu ve srovnání s CK a podporoval apoptózu buněk HepG2 (tab. 4) [43]. V jiné studii byly jako systém cílený na rakovinu plic hodnoceny liposomy zdobené tLyp-1 (peptid přicházející do nádoru) naložené parthenolidem (aktivní protinádorová látka izolovaná z Tanacetum parthenium) a CK. Byla pozorována zvýšená protinádorová aktivita proti buněčné linii i zvířecímu modelu s omezenými nežádoucími účinky. U buněk A549 liposomy CK/parthenolidu tLyp-1 snížily mitochondriální membránový potenciál a umožnily větší odtok Ca2+ a také významnou inhibici migrace buněk. Ze studie in vivo vyplynulo, že komplex má větší protinádorovou aktivitu než kombinace těchto látek [91].

V jiné studii byl derivát CK, známý jako CKGal (20-O-β-D-lactopyranosyl-20(S)-protopanaxadiol), vyroben pomocí β-1,4-galaktosyltransferázy, regiospecifického enzymu. Antiproliferační účinek CKGal byl hodnocen na kožním melanomu (B16F10), mozkovém karcinomu (U87MG), buněčných liniích karcinomu žaludku (AGS) a karcinomu děložního hrdla (HeLa). CKGal vykazoval nejlepší cytotoxicitu vůči kožnímu melanomu a karcinomu děložního hrdla ve srovnání s CK, Rh2 a F12 [92].

4.6. Neuroprotekce

Několik studií dokumentovalo léčebné účinky ženšenu a ginsenosidů u mnoha onemocnění centrálního nervového systému (CNS), např. u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovy choroby, deprese a dalších onemocnění [6]. Ochrana by mohla být přisuzována snížení neurozánětu, neuroprotekci a regulaci uvolňování neurotransmiterů. V předchozích článcích byla popsána kognitivní a neuroprotektivní role CK [3,11]. Současný přehled shrnuje nedávný pokrok v oblasti neuroprotektivních účinků CK (tab. 4).

V jedné studii byla CK (získaná z červeného ženšenu) schopna působit neuroprotektivně u myšího modelu s poruchou paměti (vyvolanou skopolaminem) tím, že indukovala antioxidanty podobné nukleárnímu faktoru (erytroidnímu 2) (Nrf2). Nebyl pozorován žádný účinek na aktivitu acetylcholinesterázy (AChE). Kromě toho byla u buněk HT-22 pozorována také obrana CK proti cytotoxicitě vyvolané glutamátem [93]. Nedávno bylo zjištěno, že CK chrání před poruchami paměti a kognitivních funkcí u db/db myší tím, že potlačuje zánět a oxidační stres, zlepšuje dyslipidémii, inzulinovou senzitivitu, glukózovou toleranci a také moduluje ER stres a dráhu NLRP3 inflammasomu (tab. 4) [94]. V jiné studii navíc CK minimalizovala závislost na morfinu snížením aktivace podjednotky 1 receptoru pro kyselinu N-methyl-D-aspartát v kultivovaných kortikálních neuronech myší a frontální kůře mozku potkanů [95]. Další nedávný výzkum dokumentoval ochranné účinky CK proti epilepsii na modelu status epilepticus (SE) u potkanů. Sloučenina K stimulovala uvolňování kyseliny gama amino-máselné (GABA) a zvyšovala inhibiční synaptický přenos podporovaný podjednotkou alfa1 receptoru GABA typu A [96]. Kromě výše popsaných antiaterosklerotických účinků CK a jeho derivátů [68] byla v kontinuálním výzkumu popsána také role LXRα v imunomodulaci. Výzkumníci prokázali, že CK je schopna zmírnit pooperační kognitivní dysfunkci (POCD). Zjistili, že CK inhibuje hipokampální zánět aktivací LXRα. CK zmírňoval paměťovou dysfunkci tím, že moduloval výsledky Morrisova testu s vodním bludištěm (MWM) u modelu stárnoucí myši (tab. 4) [97].

Regulace agregovaného amyloidu-β (Aβ) je důležitou součástí léčby Alzheimerovy choroby (AD). Pokud jde o tuto problematiku, bylo zjištěno, že CK zlepšuje paměťové funkce, snižuje expresi a agregaci Aβ a neuronální apoptózu aktivací signální dráhy Nrf2/Kelch-like ECH-associated protein-1 u myší ICR se sníženou pamětí. Kromě toho byly obranné účinky způsobeny také aktivací antioxidačního systému [98]. Podobně byl vliv CK objasněn pomocí buněk HT22 indukovaných Aβ peptidem, a to zlepšením životaschopnosti, růstu a apoptózy buněk HT22, jakož i lokalizace a exprese peptidu Aβ v buňkách. Kromě toho se zvýšila hladina ATP v buňkách zvýšením aktivity glukózových transportérů. Sloučenina K obnovila abnormální energetický metabolismus (vyvolaný Aβ) modulací exprese několika enzymů (tab. 4) [99]. Zong et al. poprvé zjistili, že CK zmírňuje mozkové diskrepance a akumulaci Aβ1-42 v hipokampu chronické mozkové hypoperfuze indukované vaskulární demence SD potkanů zvýšením exprese pSer9Glykogen syntázy kinázy-3b. Dále CK reguluje dráhu PI3K/Akt, což má za následek zvýšenou aktivitu enzymu degradujícího inzulín, ústředního enzymu zodpovědného za degradaci Aβ1-42 v mozku (tab. 4) [100].

Ve výzkumu in vivo vedla předběžná léčba CK ke snížení neurobehaviorálního skóre, vody v mozkové tkáni a poměru objemu mozkového infarktu proti poškození mozkovou ischémií/reperfuzí (I/R) u potkanů kmene Wistar. Sloučenina K zvýšila aktivitu antioxidačních enzymů, snížila hladiny IL-1β, TNF-α a snížila hladinu proteinu high mobility group box 1. Obecně lze říci, že ochranné účinky CK proti mozkovému I/R poškození mohou být způsobeny protizánětlivými a antioxidačními bioaktivitami [101]. V dřívějších přehledech byla popsána neuroprotektivní role CK [3]. Nedávno však byl popsán i její antidepresivní účinek. Deprese je celosvětovým společenským zdravotním problémem. Pokud jde o účinek CK na depresi, studie použila dva modely: model behaviorálního zoufalství (myši) a model chronického nepředvídatelného mírného stresu (CUMS, potkani). Antidepresivní role může být způsobena regulací koncentrace monoaminových neurotransmiterů, zvýšenou antioxidační kapacitou a zvýšenou expresí neuronálního růstového faktoru a neurotrofického faktoru odvozeného od mozku v CNS [102]. V navazující studii byl obranný účinek CK na depresi CUMS hodnocen pomocí inhibice oxidačního stresu, zánětlivých cytokinů a exprese NLRP3 na myším modelu [103].

V poslední době byly mimo jiné publikovány práce vysvětlující příznivé účinky CK na neurogenezi hipokampu. V jedné studii bylo zjištěno, že CK indukuje neurogenezi a snižuje apoptózu u trombinem indukovaných endogenních neurálních kmenových buněk (EnNSC) a zlepšuje prognózu zvířat stimulací aktivace LXRα [104]. V jiné studii léčba CK vyvolala proliferaci čerstvých buněk a podstatně zvýšila jejich diferenciaci v hipokampu (dentátový gyrus) aktivací signalizace neurotrofického faktoru odvozeného od mozku (BDNF). Bylo zjištěno, že vyšší dávka CK je účinnější u starších myší než u mladých (tab. 4) [105].

4.7. Ochrana proti stárnutí/ochrana kůže

Je známo, že produkce a syntéza kyseliny hyaluronové (HA) s věkem klesá. Studie Lima a kol. zjistila, že CK vede ke zvýšené produkci HA aktivací Src (tyrozinkinázy) závislé na Akt a ERK [106]. Ultrafialové záření typu B (UVB) vyvolává fotostárnutí v důsledku degradace kolagenu (typu I a III) a zvýšené produkce iNOS, COX-2 a MMP. Suplementace sloučeninou K snížila produkci COX-2 a MMP-1 v buňkách NIH3T3 ošetřených UVB a exprese kolagenu typu I byla modulována. Sloučenina K rovněž vykazovala schopnost zlepšovat úroveň vlhkosti pokožky. Studie rovněž zjistila hydratační účinky CK na kůži v buňkách HaCaT (tabulka 4) [107]. Frakce bohatá na sloučeninu K aplikovaná na buňky ošetřené UVB zářením byla stejně úspěšná v prevenci stárnutí způsobeného UVB zářením [108]. Zajímavé je, že účinnost proti snížení exprese mRNA MMP-1 byla větší při synergickém přístupu CK a maklurinu (přírodní sloučenina) ve srovnání s jednotlivými sloučeninami [109]. Jiná studie hodnotila úlohu CK při zlepšování bariérové funkce kůže prostřednictvím regulace exprese inhibitoru serinových proteáz Kazal typ-5 u myší podobných atopické dermatitidě a u modelu myší ozářených UVB zářením [110]. V nedávném výzkumu zlepšila CK psoriázu vyvolanou imiquimodem tím, že inhibovala expresi regeneračního proteinu 3 odvozeného od ostrůvků (RegIII) gama na myším modelu a expresi Reg3A indukovanou IL-36γ v lidských keratinocytech (tab. 4) [111]. Tato zjištění obhajují, že CK hraje klíčovou roli v obranných a protistárnoucích účincích.

4.8. Ostatní

Nedávno patentovaná studie zkoumající příznivé účinky CK na renální tubulointersticiální léze u myší C57BL/6 s jednostrannou ureterální obstrukcí identifikovala ledvinově-protektivní účinky CK. Výsledky ukázaly snížení produkce prozánětlivých cytokinů a prevenci infiltrace leukocytů a fibrózy v ledvinách. Pozitivní výsledky se projevily inhibicí primingu spojeného s NF-κB a modulací signalizace STAT3 a aktivace NLRP3 inflammasomu (tab. 4) [112]. Podobně jiná studie prokázala ochranné účinky CK na akcelerovanou a těžkou lupusovou nefritidu tím, že bránila aktivaci NLRP3 inflammasomu [113]. Ren a spolupracovníci hodnotili ochranné účinky CK a jejích analogů proti astmatu. Sloučenina K a její analogy vykazovaly významný vliv snížením IgE a rezistence dýchacích cest [114]. Bylo zjištěno, že předléčení sloučeninou K chrání před srdeční I/R aktivací signální dráhy PI3K-Akt, která je klíčová pro apoptózu spouštěnou autofagií (tab. 4) [115].

4.9. Klinické studie

4.9.1. Antidiabetické klinické studie hodnotily bioaktivitu hydrolyzovaného ženšenového extraktu. Nedávno byla provedena dvojitě zaslepená, randomizovaná kontrolovaná studie, která hodnotila antiglykemické účinky hydrolyzovaného ženšenového extraktu (GINST15, bohatého na CK) na účastníky s prediabetem po dobu 12 měsíců. GINST15 vedl ke zlepšení hladin glukózy nalačno a 1 hodinu po jídle. Na dvouhodinové postprandiální hladiny glukózy nebyl pozorován žádný účinek [116]. Tyto výsledky potvrdila i dřívější klinická studie, v níž suplementace fermentovaným extraktem z červeného ženšenu snížila hladinu glukózy nalačno, postprandiální hladinu glukózy a zlepšila hladinu inzulinu u diabetiků 2. typu ve srovnání s placebem [117].

4.9.2. Neuroprotekce Flanagan et al. klinicky zdokumentovali účinky GINST15 na hypohypofýzu a nadledvinky (HPA) a antioxidační aktivitu. V této dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s kontrabalancovaným designem v rámci skupiny byly po dobu 2 týdnů podávány různé dávky (vysoká dávka-960 mg a nízká dávka-160 mg) CK. Zjistili, že v reakci na těžkou fyzickou zátěž vedla suplementace CK k poklesu cirkulujícího kortizolu v závislosti na dávce a ke zvýšení antioxidační aktivity. Tato studie poprvé přinesla poznatky o vlivu léčby ženšenem na reakce na stres spojený s prací [118]. Nedávná pokračující studie téže výzkumné skupiny prokázala přímý důkaz o mozkové aktivitě související s úkolem tím, že hodnotila vliv léčby CK na behaviorální výkon a elektroencefalografické měření kortikální aktivity. Po cvičení došlo ke zlepšení reakčních časů horní a dolní části těla. Složka K zvýšila aktivitu v korových oblastech odpovědných za trvalou pozornost, zatímco zvýšení vzrušení vyvolané cvičením se snížilo. Stručně řečeno, bylo zjištěno, že CK má indukovatelné účinky na aktivitu mozku [119].

4.9.3. Ochrana jater Jak bylo uvedeno výše, ve studii in vivo bylo zjištěno, že GBCK25 má obranné účinky proti NASH [55]. V podobném duchu se nesl i nedávný výzkum, který hodnotil ochranné účinky GBCK25 na funkci jater ve 12týdenní, randomizované, dvojitě zaslepené klinické studii. Suplementace zahrnovala tablety GBCK25 (vysoká (500) a nízká (125) mg/den) a placebo. Léčba nízkou dávkou významně snížila hladinu gama-glutamyltransferázy a vysoce citlivého C-reaktivního proteinu u účastníků mužského pohlaví, zatímco vysoká dávka významně zkrátila skóre únavy. U suplementace nebyly pozorovány žádné vedlejší účinky. Studie naznačila, že GBCK25 je bezpečný a může zlepšit funkci jater [120].

Přejděte na následující stránku:

5. Závěrečné poznámky

Cílem přehledu bylo poskytnout aktuální informace týkající se farmakokinetiky, bezpečnosti a zdraví prospěšných účinků CK a jeho derivátů pro prevenci a léčbu onemocnění. Je dobře známo, že CK je biologicky dostupnější než jeho mateřské saponiny a má řadu zdravotních přínosů. Přestože je CK biologicky dostupnější než hlavní ginsenosidy, má určité nevýhody, které omezují jeho klinické použití. Ukázalo se, že použití derivátů CK jako nanonosičů má lepší permeabilitu, rozpustnost a eflux, včetně zvýšené aktivity podporující zdraví. Přehled poskytuje nové poznatky o derivátech CK, které zvyšují metabolickou zdatnost CK. Většina zdraví podporujících aktivit byla in vitro a in vivo, včetně hepatoprotektivních, protizánětlivých, proti ateroskleróze, proti rakovině, neuroprotekci, ochraně kůže a proti stárnutí. Kromě toho byl zdokumentován i omezený počet klinických studií. Rozmanité bioaktivity CK byly založeny na modulaci komplikovaných signálních drah a cílení na různé molekuly. Bylo zjištěno, že sloučenina K tlumí aktivity signálních drah AMPK, MAPK, NF-kB, PI3K/Akt, mTOR/AMPK, JNK PI3K/mTOR/p70S6K1. Celkově jsou farmakokinetické studie monomerní CK a údaje o její preklinické a klinické bezpečnosti omezené. K posouzení účinnosti a bezpečnosti CK a jejích derivátů je zapotřebí dalšího zkoumání, zejména v klinických studiích.